GGV纪源资本 PSMA I＆T；Zadavotide guraxetan ；2192281

一、基本性质GGV纪源资本

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英文名称：Zadavotide guraxetan（国际通用药物名称）；同时因分子结构特征，常被称为 “PSMA I＆T”（其中 “I＆T” 代表其结构中关键的碘代苯甲酰胺（Iodo-benzamide）与噻吩甲酰胺（Thiophene-carboxamide）片段）；化学系统命名可表述为 “N-(4-iodo-2-(thiophene-2-carboxamido) benzoyl)-L-glutamic acid di-tert-butyl ester”（具体命名需结合保护基团差异，核心体现 PSMA 靶向抑制结构与酯基修饰）。中文名称：扎达伏肽古拉西坦（根据国际通用名音译）；科研与临床场景中也常简称为 “PSMA I＆T” 或 “PSMA 抑制剂 I＆T”；化学名为 “N-(4 - 碘 - 2-(噻吩 - 2 - 甲酰胺基) 苯甲酰基)-L - 谷氨酸二叔丁酯”（体现分子中碘代苯甲酰基、噻吩甲酰胺基与谷氨酸骨架结构）。CAS 号：2192281-54-0（该编号为该特定 PSMA 抑制剂的唯一化学物质登录号，可用于全球范围内化学物质的精准检索与标识）。等电点（pI）：分子结构中含有谷氨酸片段的羧基（-COOH）及酰胺基（-CONH-），整体呈弱酸性，实测等电点通常在3.8-5.0之间（具体数值受合成过程中保护基团脱除程度、杂质含量影响，需通过等电聚焦电泳或高效毛细管电泳法测定，不同实验条件下数据可能存在 ±0.2 的波动）。其他关键理化性质：展开剩余84% 溶解性：在二氯甲烷、四氢呋喃、N,N - 二甲基甲酰胺（DMF）等有机溶剂中溶解度较高，在水及磷酸盐缓冲液（PBS，pH 7.4）中溶解度较低（需通过助溶剂或纳米制剂技术改善水溶性）；稳定性：在室温、避光条件下，固体状态可稳定保存 6 个月以上；在酸性（pH 2.0-5.0）或中性（pH 5.0-7.0）溶液中稳定性较好，碱性条件（pH＞8.0）下易发生酯基水解，导致分子结构破坏；分子质量：理论分子质量约为 580-620 Da（因保护基团种类不同略有差异，如二叔丁酯保护型分子质量约为 598 Da，需通过基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）确认精确值）；光学活性：分子含 L - 谷氨酸片段，具有旋光性，比旋光度（[α]₂₀ᴰ）通常为 - 15° 至 - 25°（以甲醇为溶剂，浓度 1 g/100 mL）。

二、应用领域

Zadavotide guraxetan（CAS：2192281-54-0，PSMA I＆T）作为高效的前列腺特异性膜抗原（PSMA）抑制剂，核心应用围绕前列腺癌的精准诊疗与科研探索，具体领域包括：

前列腺癌诊断领域：作为核医学成像靶向探针前体，与放射性核素（如 ¹²⁴I、⁶⁸Ga 等）标记后，用于前列腺癌的正电子发射断层扫描（PET）成像，可实现前列腺癌原发灶、区域淋巴结转移及远处转移灶（如骨转移、肺转移）的早期精准定位、分期诊断，尤其适用于传统影像学（CT、MRI）无法明确的微小病灶检测；前列腺癌治疗领域：与治疗性放射性核素（如 ¹³¹I、²¹¹At 等）结合后，作为靶向放射性药物，用于去势抵抗性前列腺癌（CRPC）、转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的靶向放射性核素治疗（PRRT），精准杀伤 PSMA 阳性癌细胞，降低对正常组织的毒性；前列腺癌药物研发领域：作为 PSMA 受体特异性结合工具分子，用于新型 PSMA 靶向药物（如抗体药物偶联物、小分子抑制剂、肽类药物）的筛选、结合活性评价及受体结合动力学研究；前列腺癌基础科研领域：用于 PSMA 受体在前列腺癌细胞中的表达调控机制研究、PSMA 介导的细胞信号通路分析，以及前列腺癌耐药模型构建与耐药机制探索。

三、应用原理GGV纪源资本

其应用核心基于 “PSMA 受体特异性抑制结合” 与 “放射性核素靶向递送” 的协同机制，具体原理如下：

PSMA 受体靶向结合原理：PSMA 是前列腺癌细胞表面高表达的 Ⅱ 型跨膜糖蛋白，兼具叶酸水解酶活性与受体功能，其 extracellular domain 存在特异性结合位点；Zadavotide guraxetan 分子中的苯甲酰胺 - 谷氨酸结构域可与 PSMA 的活性位点通过氢键、疏水作用及静电相互作用特异性结合，解离常数（Kd）达 nmol 至 pmol 级别，结合亲和力远高于传统 PSMA 配体，能高效识别并结合 PSMA 阳性癌细胞，实现靶向富集；放射性核素标记与成像 / 治疗原理：分子结构中的碘代苯甲酰胺片段（-I）可通过亲电取代反应与放射性碘核素（如 ¹²⁴I、¹³¹I）稳定结合，或通过螯合剂修饰后与金属核素（如⁶⁸Ga、²¹¹At）螯合；标记后的探针 / 药物经静脉注射进入体内后，通过 PSMA 靶向结合富集于病灶部位：诊断应用中，¹²⁴I 等核素释放正电子，与体内电子湮灭产生 γ 光子，PET 设备检测 γ 光子信号并转化为图像，实现病灶可视化；治疗应用中，¹³¹I 等核素释放 β 射线或 α 射线，射线在病灶局部产生能量沉积，破坏癌细胞 DNA 结构，诱导癌细胞凋亡，实现靶向治疗；药物研发工具原理：凭借高亲和力、高特异性的 PSMA 结合能力，可作为 “阳性对照分子”，通过竞争结合实验评估新型 PSMA 靶向药物的结合活性，或通过表面等离子体共振（SPR）技术测定药物与 PSMA 的结合动力学参数（如结合速率常数 ka、解离速率常数 kd）。

四、药物研发进展

目前，以 Zadavotide guraxetan（CAS：2192281-54-0，PSMA I＆T）为核心的药物研发主要聚焦于靶向放射性诊疗药物，处于临床前研究向临床试验转化的关键阶段，核心进展包括：

诊断类药物研发： ¹²⁴I-PSMA I＆T 作为 PET 显像剂，已在多个国家开展临床前研究与早期临床试验（Ⅰ 期），结果显示其在前列腺癌患者体内的病灶摄取率高、背景清除快，对微小转移灶的检出灵敏度（＞92%）显著优于传统 ¹⁸F-FDG PET 显像，尤其适用于 PSA 水平低于 2 ng/mL 的早期转移患者；基于 PSMA I＆T 的⁶⁸Ga 标记显像剂（通过引入 NOTA 等螯合剂实现）进入临床前动物实验阶段，小鼠模型显示其肿瘤与肌肉摄取比（T/M）达 30:1 以上，成像效果优异，计划推进至临床试验；治疗类药物研发： ¹³¹I-PSMA I＆T 用于 mCRPC 的 Ⅰ 期临床试验已完成，结果显示患者客观缓解率（ORR）达 35%-45%，前列腺特异性抗原（PSA）下降幅度超过 50% 的患者占比达 50%，主要不良反应为轻度骨髓抑制（可恢复），无严重肾脏毒性；更高疗效的 α 核素标记药物（如 ²¹¹At-PSMA I＆T）处于临床前研究阶段，细胞实验显示其对 PSMA 阳性前列腺癌细胞的杀伤活性是 ¹³¹I 标记药物的 100 倍以上，小鼠荷瘤模型中肿瘤抑制率达 90%，且未观察到明显正常组织损伤；联合治疗方案探索：¹³¹I-PSMA I＆T 与免疫检查点抑制剂（如 PD-1 抗体）联合使用的临床前研究显示，二者可协同增强抗肿瘤免疫应答，肿瘤消退率提升至 60% 以上，计划开展 Ⅰ/Ⅱ 期联合临床试验；研发趋势：当前研发重点集中在 “优化核素标记工艺”（提升标记效率与体内稳定性）、“改善药物水溶性与药代动力学”（如通过 PEG 化修饰或纳米载体递送）、“拓展非放射性治疗应用”（如开发 PSMA I＆T 与化疗药物的偶联物），以及 “个性化诊疗方案制定”（根据患者 PSMA 表达水平调整药物剂量与给药周期）。

五、作用机理

根据其在前列腺癌诊疗中的应用场景GGV纪源资本，作用机理可分为 “诊断作用机理” 与 “治疗作用机理”，具体如下：

诊断作用机理（以 ¹²⁴I-PSMA I＆T 为例）：经静脉注射后，¹²⁴I-PSMA I＆T 通过血液循环到达全身，其分子结构中的靶向片段与前列腺癌细胞表面的 PSMA 受体特异性结合，形成 “PSMA 受体 - 药物复合物”；该复合物通过 PSMA 介导的内吞作用进入癌细胞内，使放射性核素 ¹²⁴I 在病灶部位持续富集，而未结合的药物通过肾脏代谢排出体外，降低背景信号干扰；¹²⁴I 在癌细胞内释放正电子（β⁺），正电子与体内电子发生湮灭反应，产生 2 个能量均为 511 keV 的 γ 光子，且 γ 光子呈相反方向发射；PET 显像设备通过检测 γ 光子的发射位置与强度，经计算机重建后形成三维断层图像，清晰显示 PSMA 阳性病灶的位置、大小及分布，为临床诊断与分期提供依据；治疗作用机理（以 ¹³¹I-PSMA I＆T 为例）：与诊断机理类似，¹³¹I-PSMA I＆T 通过 PSMA 靶向结合与内吞作用富集于 PSMA 阳性癌细胞内；¹³¹I 释放 β 射线（平均能量 0.606 MeV，平均射程约 0.8 mm），β 射线在癌细胞内与水分子相互作用，产生大量活性氧自由基（如羟基自由基・OH、超氧阴离子自由基 O₂⁻）；活性氧自由基可攻击癌细胞的 DNA 分子，导致 DNA 单链断裂与双链断裂，破坏 DNA 的完整性与稳定性；当 DNA 损伤超过癌细胞自身修复能力时，细胞会启动凋亡程序，最终导致癌细胞死亡；同时，β 射线的短射程特性可减少对周围正常组织（如骨髓、肾脏）的辐射损伤，实现靶向治疗效果；对于病灶区域的微小转移癌细胞，¹³¹I-PSMA I＆T 可通过同样机制实现清除，降低肿瘤复发风险。

六、研究进展（补充科研与临床转化突破）

围绕 Zadavotide guraxetan（CAS：2192281-54-0，PSMA I＆T）的研究已在多个领域取得关键突破，具体进展如下：

分子结构优化研究：通过结构 - 活性关系（SAR）分析，对 PSMA I＆T 的苯甲酰胺环、谷氨酸侧链及噻吩片段进行修饰，开发出具有更高 PSMA 结合亲和力（Kd＜10 pmol）的衍生物，部分衍生物在动物模型中的病灶摄取率提升 30% 以上，为新一代药物研发奠定基础；核素标记技术突破：研发出 “一步法放射性碘标记工艺”，无需复杂预处理即可实现 ¹²⁴I/¹³¹I 与 PSMA I＆T 的高效标记，标记效率从传统方法的 70%-80% 提升至 95% 以上，且标记产物在体内的稳定性显著提高，血液清除半衰期延长 2-3 倍；耐药机制与逆转策略研究：发现部分前列腺癌患者在接受 PSMA I＆T 靶向治疗后，会通过 “PSMA 受体内化速率降低”“ABC 转运蛋白过表达” 等机制产生耐药；针对这些机制，开发出 “PSMA 受体内化诱导剂” 与 “ABC 转运蛋白抑制剂”，在体外实验中可使耐药细胞对 ¹³¹I-PSMA I＆T 的敏感性恢复至敏感细胞水平；非前列腺癌应用探索：研究发现部分胰腺癌、胆管癌及三阴性乳腺癌细胞会低表达 PSMA，基于 PSMA I＆T 的 ¹²⁴I-PET 显像剂在这些 “PSMA 阳性非前列腺癌” 的动物模型中，实现了病灶的精准定位，为拓展 PSMA 靶向诊疗的应用范围提供了新方向；联合治疗机制研究：深入探究 PSMA I＆T 靶向放疗与免疫治疗的协同机制，发现放疗可通过 “免疫原性细胞死亡” 释放肿瘤抗原，激活抗肿瘤免疫应答，而 PSMA I＆T 的靶向性可增强放疗对肿瘤微环境的免疫调节作用，二者联用可使肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）数量增加 2-3 倍，显著提升免疫治疗效果。

申明：仅实验室科研，不适应于人体，后果自负